«دیلون» به خاطر بازی در نقش جیلیان گیلر در فیلم «برخورد نزدیک از نوع سوم» (۱۹۷۷) اثر «استیون اسپیلبرگ» که برای آن نامزد اسکار برای بازیگر نقش مکمل زن شد، مورد تحسین قرار گرفت و دومین نامزدی بازیگری نقش مکمل زن را در سال ۱۹۸۲ برای بازی در نقش ترزا در فیلم «غیب مالیس» ساخته «سیدنی پولاک» (۱۹۸۱) دریافت کرد.

او در سال ۱۹۷۷ برای حضور در نخستین فیلم سینمایی‌اش به عنوان «جهشی به سوی افتخار» نامزد جایزه گلدن گلوب نیز شده بود.

این بازیگر آمریکایی در فیلم کلاسیک «داستان کریسمس» (۱۹۸۳) ساخته «باب کلارک» نقش مادر خانواده پارکر بازی کرد و در ادامه در فیلم‌های «هری و هندرسون‌ها» (۱۹۸۷)، «کاپیتان آمریکا» (۱۹۹۰) و «شب‌شکن» (۱۹۸۹) ظاهر شد. «مگنولیا» ساخته «پل توماس اندرسون» (۱۹۹۹) و «هارتلند» در سال ۲۰۰۷ از جدیدترین فیلم‌های بودند که «ملیندا دیلون» در آن ایفای نقش کرده بود.

«دیلون» حرفه خود را به عنوان بازیگر صحنه و کمدین در نمایش «شهر دوم» در شیکاگو آغاز کرد. در نمایش اصلی «ادوارد آلبی» در سال ۱۹۶۲ با عنوان «چه کسی از ویرجینیا ولف می ترسد» در نقش هانی ظاهر شد و نامزدی جایزه تونی را در شاخه بازیگری دریافت کرد.

«اول آوریل» در سال ۱۹۶۹ اولین فیلم بلند او بود و «دیلون» در تلویزیون نیز سابقه بازی در سریال‌های «بنانزا»، «منطقه گرگ و میش» و «نظم و قانون» (۲۰۰۵) را در کارنامه داشت.